コンバットナイフ
一番始めに手に入る武器。回数の制限無く使用ができるので弾薬を節約するためというのが従来の主な使用目的であったが、本作のナイフは敵との距離が近いと一振りで何度も攻撃判定が出る「多段ヒット」が発生するため、攻撃力という面ではハンドガンを上回る有用な武器になっている。十字キーを操作することによって上・中・下段の方向を選べるが、下段は最も射程が長く、攻撃中に若干かがむことにより接近戦において敵の攻撃を回避することができる。なお、クレアより男性キャラのほうが多段ヒットする回数が多い。プレイキャラクターから左から右の方向に切り払うので、切っている最中に左回転すると更にヒット数が増え、逆に右回転するとヒット数が減る。ナイフクリアする際には非常に有用なテクニックとなる。接近戦を強いられるが故のダメージを受ける危険性や壁や障害物に当たると攻撃が中断されるなどの弱点は変わらないが、場合によっては攻撃の動作によって相手の攻撃を回避することも可能。今作ではリニアランチャーでしか倒せないアレクシア第3形態が存在するため厳密なナイフクリアは不可能となっている。
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ハンドガン
ハンドガンは2種類登場し、メニュー上の表示は両者とも「ハンドガン」である。共通して9mm×19弾を使用する。2つのハンドガンは威力は同じだがそれぞれ違うコンセプトで改造する事ができ、好みが分かれる所だが、本作ではナイフが強力な上、キャリコM-100Pやボウガンなど性能が近い武器が豊富なためますます目立たない存在になっている。
M93R
イタリア製の大型拳銃。クレアが初期に拾うことができる。装弾数は15だが、M93R強化パーツを組み合わせると「カスタムハンドガン（M93Rバースト）」になり、装弾数が20に増加。ストックを付けたことで1回のトリガーで3連射をするバースト射撃ができるようになる。
グロック17
クリスの初期装備。装弾数18の大型拳銃で、その他の性能はM93Rと変わらないが、施設内の備品倉庫で改造を施すことで「ハンドガン改（グロッグ17改）」になり、性能が向上。マグナムと同じ攻撃力と貫通性能を得る「クリティカルヒット」を時々出せるようになる。
キャリコM-100P
短機関銃であるキャリコM100をセミオート式のハンドガンにした別名「キャリコM110」。大型の特殊なマガジンを持つ。2丁を両手で1丁ずつ構える「二丁拳銃」武器で、このようなタイプは本作がシリーズ初登場である。1回の攻撃で別々の方向にいる敵を同時に撃つ事が可能で、構えなおせば2丁まとめて同じ敵に撃ち込む事もできる。1発の攻撃力はハンドガンと同等程度だが、2丁同時に撃つので攻撃力は単純に2倍となる。ゾンビなど序盤のクリーチャー相手には心強い武器だが、所詮ハンドガンなので後半のクリーチャーにはパワー不足が否めない。アイテム欄を2ブロック分消費し、弾薬はゲーム中には登場しないので使い捨てとなる。
ボウガン
クロスボウハンドガン。ハンティング用の強力なボウガンで、装弾数は999。鉄製の矢を1本ずつ発射する。1発の威力はハンドガンよりも弱いが、連射が速く、距離による威力の減退は無い。発射から着弾までにタイムラグがあるため、遠方から連射をすると矢を撃ちすぎてしまう事がある。また、ボウガン用火薬を矢に組み合わせることで「火薬付きボウガンの矢」を使うことができる。着弾と共に爆発し、非常に強力。手に入る数は少ないが連射すれば驚異的なダメージを叩き出せる。
グレネードランチャー
M79 グレネードランチャー。40mmの様々な特殊弾を撃ち出す。『バイオハザード2のクレア編の武器』に出てきたものと同じモデルで、弾薬の種類も『2』の3種と同質の物に加え、本作では新しく「対B.O.W.ガス弾」が登場。弾頭に対B.O.W.ガスが詰められており、これを発射すると直撃したクリーチャーにダメージを与えるのに加え、そのエリア内全てのT生物の体力を半減させるという効果を持っている。HPが多いタイラントなどに有効。ただし、T-Veronicaによって生み出された生物（ノスフェラトゥやアレクシアなど）には効果がない。本作でも強力な武器として頼れる存在だが、相変わらず発射後の隙が非常に大きいため、同時に違う方向から敵に接近されてる状況などには向かない。
アサルトライフル
AK47アサルトライフル。7.62mm弾を使用する。フルオート射撃が可能な銃で、サブマシンガンよりも1発の威力が高いが、サブマシンガン2丁を同じ敵に集中して撃った場合よりは劣る上、連射性能もそれほどでは無い。また、制止力もあまり高くなく、アイテム欄を2ブロック消費するなどの欠点もあるため見た目ほど頼りになる武器ではない。しかし、ある操作方法をとることで、連射速度を上昇させることができる。
スナイパーライフル
MR7。アメリカ製のボルトアクションライフルで、アルフレッドが携行していた物。ノスフェラトゥ戦でのみ使用ができる。構えるとスコープ画面になり、細かい狙いを付ける事が可能で、照準切り替えボタンでズームもできる。これでノスフェラトゥの心臓を狙う事により大きなダメージを与えられるが、照準の調整が手動なため攻撃に時間がかかり、隙ができるのが難点。
サブマシンガン
イングラム( M11 )。『バイオハザード2』にも登場した銃だがこちらはノーマルモデルの2丁拳銃。.380弾を使用する。クレアからスティーブに渡され、以降彼の使用武器になる他、クリス編でも入手可能である。1発1発の威力は低いもののフルオートで連射でき、別々の敵を同時に狙う事もできる上同じ相手にまとめて発射すればかなりのダメージを与えることができるため、ゾンビの集団ぐらいなら問題にならない。敵を細かくのけぞらせることができるため、ハンター改なども一方的に倒すことができる使いやすい武器。ちなみにスティーブは狙えるクリーチャーが1匹しかいない場合武器を構えた後照準切り替えボタンを押すと腕をクロスさせる。
ショットガン
スパス12。軍用に開発されたコンバットショットガンで12ゲージショットシェルを使用する。クリス編で手に入るため従来のシリーズとは違い中盤以降の登場となる。そのため他の武器の種類が豊富なこともありやや影の薄い存在で、威力もあまり高いとは言えず、更に距離による威力の減退が激しい。しかし発射の隙は他作品より若干少ない他、至近距離で発射すればハンター改やバンダースナッチなども転倒、またはのけぞらせることができるので安定感がある武器ではある。対ゾンビ戦においては近距離から上向きに発射することで、ほぼ確実に複数の敵を同時にヘッドショットできる。DC版のみある場所で弾丸を無限に入手できるバグが存在する。
マグナム
コルトパイソン。アメリカ製の大型リボルバー。.357マグナム弾を使用する。単発の威力が強力で、ほとんどの雑魚は一撃で倒せるが、手に入る弾薬の量が非常に少ない。貫通性能があるため、クリーチャーが一直線に並んでいる場合には1発で複数に命中する。しかし、専用のアイテムが必要な上に終盤になるまで入手できず、さらに威力の高い火薬付きボウガンがあるために入手しなくてもほとんどクリアに影響することはなくなっている。
リニアランチャー
対B.O.W.リニアランチャー、アンブレラが開発した架空の兵器で、本編ではアレクシア第3形態との戦闘でのみ使用する事ができ、これでしかアレクシアにとどめを刺すことができない。構えると照準画面に移行、任意の場所に狙いをつけて発射する事ができ、スナイパーライフルと同じくズーム可能。弾数は無限で、青く発光する何らかのエネルギーを発射、着弾点で爆発して周囲を巻き込む。クリア後のBATTLE GAMEでは、あらゆる敵を一撃の下に撃砕する威力を持っている。
ゴールドルガー
全体が金色に染められ、グリップ部分に豪華な装飾が施されているルガーP08。.30ルガー弾を使用する。本編ではスティーブが気に入って使用、後にサブマシンガンと交換するがスティーブがイベントシーンで撃ち切ってしまっているため弾が無い状態で手に入り、キーアイテムとして使用するため武器としての使用はできず、プレイヤーが使えるのはBATTLE GAMEのスティーブでのみ。頭部を狙うとゾンビの頭部破壊を起こすことができ、それなりに威力も高い。
ロケットランチャー
シリーズおなじみの最終兵器。本作では初回プレイでは手に入れる術が無い為完全な隠し武器である。無限の弾と最強の威力を誇り、全てのクリーチャーを一撃で粉砕する。姿勢の低いクリーチャーには当たらないが、壁などに弾を当てて爆風に巻き込むことによって倒すことができる。本編でSランクを取ったデータがあると、次回プレイ時から初期装備になる。尚、DC版「完全版」のVERY EASYモードでデフォルト武器として最初から使用可能になっている。